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1.內(nèi)毒素專用超濾膜 脂多糖結(jié)構(gòu)的內(nèi)毒素在水溶液中團(tuán)聚成膠團(tuán)狀締合物，在膜分離過程中，膠團(tuán)與膜接觸時會影響其存在形式，其外緣親水鏈如果與膜的親合力很強(qiáng)，團(tuán)聚分子會因糖鏈與膜之間過強(qiáng)的親合力而分散，改變了團(tuán)聚狀態(tài)，因此，一般超濾膜截留的是在膜表面分散的單分子。 本項目發(fā)明的關(guān)鍵在于，調(diào)節(jié)膜材質(zhì)，減小超濾膜對膠團(tuán)外緣糖鏈的親和力，使內(nèi)毒素在膜表面仍呈團(tuán)聚態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)對團(tuán)聚大分子的截留。膜材質(zhì)及膜孔徑的優(yōu)選，使大孔徑膜在實(shí)現(xiàn)去除熱原的同時，不會對一般中藥成分（如人參皂苷類成分等）造成明顯影響。 內(nèi)毒素專用超濾膜孔徑為5-20萬分子量，試驗(yàn)中測得內(nèi)毒素去除率達(dá)90%以上，對中藥成分（如三七或人參成分）無明顯影響，；待測藥液（內(nèi)毒素濃度5-5000EU/ml），超濾后（可二級超濾）內(nèi)毒素濃度在安全限度之內(nèi) 2.內(nèi)毒素在線監(jiān)測儀 實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素的粒徑分布與內(nèi)毒素濃度具有相關(guān)性，高濃度內(nèi)毒素的粒徑分布主要在200~500 nm之間；低濃度內(nèi)毒素的粒徑主要分布于10~20 nm和200~500 nm之間，因此本項目從內(nèi)毒素存在的膠粒光學(xué)特征中獲得啟發(fā)，依據(jù)激光散射技術(shù)，研制符合注射劑生產(chǎn)中的內(nèi)毒素檢測的專屬儀器，此儀器應(yīng)以控制注射劑生產(chǎn)中內(nèi)毒素污染為目標(biāo)，其特征為在線、快速、高靈敏，且價格低廉，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)線中的內(nèi)毒素在線監(jiān)控。

2.1 新型內(nèi)毒素檢測儀的研制 2.1.1針對細(xì)菌內(nèi)毒素團(tuán)聚后的光學(xué)特征，使用高性能硬件，優(yōu)化光路和散射光接收器，提高內(nèi)毒素檢測靈敏度，并匹配適于內(nèi)毒素粒徑分布的計算分析軟件。進(jìn)一步對檢測器結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造粒徑檢測儀酒精檢測儀，適宜于在線檢測，并設(shè)計預(yù)警軟件，對生產(chǎn)線中實(shí)時取樣的樣品液中的細(xì)菌內(nèi)毒素采用檢測曲線控制，設(shè)定安全范圍，從而實(shí)現(xiàn)在線檢測、預(yù)警一體化的細(xì)菌內(nèi)毒素檢測儀器。 2.1.2內(nèi)毒素檢測儀裝置結(jié)構(gòu) 此新型的內(nèi)毒素在線檢測的內(nèi)部構(gòu)造包括：光源、光束處理單元、在線檢測池、散射光接收器及相應(yīng)的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換處理系統(tǒng)。 光源采用波長632.8nm的He-Ne激光器雙光束，只選擇顆粒真正產(chǎn)生的單散射信號部分，去除干擾信號，激光源在降低對樣品熱效應(yīng)的同時，加大功率，并針對樣品，選擇合適的發(fā)射功率和波長，自動調(diào)節(jié)激光衰減； 對散射光接受器為光電二極管(APD)檢測器，多角度多點(diǎn)接收，暗基數(shù)小，靈敏度高粒徑檢測儀，速度快，性能穩(wěn)定，通過光電二極管將散射光信號接收并轉(zhuǎn)換成電信號，并配有相應(yīng)的電信號放大器。 數(shù)據(jù)處理器是對光強(qiáng)轉(zhuǎn)化的電信號，經(jīng)自相關(guān)運(yùn)算得到相關(guān)曲線，再由相應(yīng)的軟件分析出平移擴(kuò)散系數(shù)，最后經(jīng)stoken-Einstein公式，計算出粒徑分布。

2.1.3檢測池在線性改造 目前粒徑檢測儀中所采用的檢測池，均是針對樣品離線檢測而設(shè)計的,此檢測池通過外加樣品，將樣品池放于檢測器中進(jìn)行檢測，無法避免環(huán)境中微粒對檢測結(jié)果的影響；在對不同樣品測試時，還需要通過清洗粒徑檢測儀，更換藥液，容易引起待檢測樣品之間的交叉污染，此檢測池?zé)o法滿足注射劑的在線檢測的要求. 經(jīng)過本項目組的試驗(yàn)考察，根據(jù)注射劑生產(chǎn)線特點(diǎn)，研制出適于注射劑生產(chǎn)線中在線檢測的樣品檢測池，采用類似流動比色池的方法，與檢測樣品溶液直接連接，實(shí)現(xiàn)注射劑生產(chǎn)的在線監(jiān)控.此檢測池可以實(shí)線與生產(chǎn)線的同步連接、監(jiān)控，根據(jù)注射劑品種設(shè)置采樣點(diǎn)間隔，關(guān)閉進(jìn)液口和出液口，使待檢測溶液呈現(xiàn)靜止?fàn)顟B(tài)，對注射劑內(nèi)毒素污染狀況進(jìn)行監(jiān)控. 2.1.4在線預(yù)警軟件 根據(jù)內(nèi)毒素粒徑分布峰強(qiáng)度、粒徑分布范圍與內(nèi)毒素濃度的相關(guān)性。分別檢測不同細(xì)菌內(nèi)毒素濃度粒徑分布圖，并制作各濃度標(biāo)準(zhǔn)圖譜，在對注射劑進(jìn)行生產(chǎn)線在線監(jiān)控時，對實(shí)時監(jiān)控的粒徑分布圖與內(nèi)毒素超標(biāo)圖譜進(jìn)行相似度計算，當(dāng)相似度大于0.9時，觸發(fā)預(yù)警開關(guān). 對注射劑生產(chǎn)過程監(jiān)控時，當(dāng)細(xì)菌內(nèi)毒素濃度超過注射液限度值時，粒徑分布峰會發(fā)生明顯變化，同時相似度曲線發(fā)生大幅波動，觸發(fā)預(yù)警系統(tǒng)，從而關(guān)閉生產(chǎn)管路，及時發(fā)現(xiàn)污染，最大程度的保證已生產(chǎn)出成品的安全性，減少企業(yè)的經(jīng)濟(jì)損失。

2.1.5內(nèi)毒素檢測儀樣機(jī) 本項目組研制出的內(nèi)毒素檢測儀是世界首臺基于內(nèi)毒素在溶液中存在狀態(tài)，能實(shí)現(xiàn)在線檢測的內(nèi)毒素檢測儀。測試過程在電腦控制下全自動完成，自動選擇最佳測試參數(shù)（如通道數(shù)、延時時間等），工作穩(wěn)定可靠，操作方便 ，測試速度快，每測一個樣品只需2～5分鐘甲醇報警器，可多次全自動連續(xù)測試，達(dá)到最佳的測試精度和重復(fù)性。 ①技術(shù)性能：在3min內(nèi)可以完成樣品取樣、檢測、結(jié)果輸出，并通過預(yù)警曲線反映制劑中細(xì)菌內(nèi)毒素的水平，其檢測最低限達(dá)到0.25EU/ml，在注射用水（0.5EU/ml）及制劑的安全范圍之內(nèi)。 ②技術(shù)參數(shù)：儀器檢測指標(biāo)：1、粒子檢測范圍：1-1000nm 2、波長準(zhǔn)確度：誤差≤0.1° 3、細(xì)菌內(nèi)毒素檢測限：≤0. 25EU/ml 4、細(xì)菌內(nèi)毒素濃度范圍：0. 5-100EU/ml 5、重現(xiàn)性：重現(xiàn)性的典型誤差均小于1% 6、樣品檢測周期：1-3分鐘。 7、準(zhǔn)確度：小于國際標(biāo)準(zhǔn)ISO13321允許誤差范圍； 8、儀器檢測類型：固定比色池與連續(xù)檢測的流動檢測池在線監(jiān)控指標(biāo)：1、在線檢測結(jié)果與離線檢測結(jié)果的差異性低于5% 2、檢測池流速可調(diào)，樣品異常在6分種內(nèi)完成報警 3、檢測池體積：0.5-5ml 4、預(yù)警限度范圍：與內(nèi)毒素超標(biāo)圖譜相似度大于0.9或內(nèi)毒素含量變化超過50%，自動預(yù)警軟件 5、連續(xù)檢測頻度：次/5-10分鐘，具體由實(shí)際生產(chǎn)條件確定。 ③技術(shù)水平：此儀器對細(xì)菌內(nèi)毒的檢測充分考慮了注射劑特別是中藥注射劑的生產(chǎn)特點(diǎn)，這在國內(nèi)外將是首次以檢測細(xì)菌內(nèi)毒素的粒徑分布特征，檢測周期低于3min，已經(jīng)研制出的內(nèi)毒素檢測儀靈敏度達(dá)到目前注射用水內(nèi)毒素含量限度指標(biāo)（0.5EU/ml），超過制劑內(nèi)毒素含量限度指標(biāo)（1-10EU/ml）

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